Thiếu hụt acyl-Coenzyme A dehydrogenase có thể do đột biến gen ACADM gây ra. Hơn 30 đột biến gen ACADM gây ra bệnh đã được xác định.[6] Nhiều đột biến này thay đổi amino acid thành phần trong enzyme ACADM. Sự thay thế amino acid phổ biến nhất thay thế lysine bằng axit glutamic ở vị trí 329 trong chuỗi amino acid của enzyme (cũng được viết là Lys329Glu hoặc K329E).[7] Đột biến này và các thay thế amino acid khác làm thay đổi cấu trúc của enzym, làm giảm hoặc mất hoạt tính của enzyme. Các đột biến khác làm mất hoặc lặp một phần gen ACADM, dẫn đến một enzyme không ổn định và không thể hoạt động.

Với sự thiếu hụt của enzyme ACADM có chức năng, các axit béo chuỗi trung bình không thể bị phân giải và xử lý. Kết quả là, những chất béo này không chuyển thành năng lượng, có thể dẫn đến các triệu chứng đặc trưng của chứng rối loạn này, chẳng hạn như thiếu năng lượng (hôn mê) và đường huyết thấp. Mức độ của các axit béo chuỗi trung bình hoặc các axit béo mới phân hủy một phần có thể tích tụ trong các mô và có thể làm tổn thương gan và não, gây ra các biến chứng nghiêm trọng hơn.[8]